НА ПРИЕМЕ У ГЕНЕТИКА
НА ПРИЕМЕ У ГЕНЕТИКА
Одним из важных разделов генетики является медицинская генетика, которая познает закономерности наследственности и изменчивости человека. Частным разделом медицинской генетики человека является клиническая генетика, изучающая причины, развитие, клинику, диагностику, профилактику и лечение наследственных заболеваний. Специалист, занимающийся проблемами медицинской генетики, называется врачом-генетиком. Эта специальность появилась в нашей стране только в 1988 году. В настоящее время в Российской Федерации имеются десятки медико-генетических учреждений, в которых работают более 140 генетиков-клиницистов.
Рождение ребенка — обычно большое и долгожданное событие в семье. Это и попятно: ведь двое взрослых людей, вступивших в законный брак либо решивших жить вместе, не только мечтают, но и готовятся к встрече с первенцем. Не трудно себе представить, как тяжело бывает всем близким и особенно родителям, если долгожданный и родной человечек рождается с серьезными дефектами развития и сразу или по истечении какого-то времени становится больным.
К сожалению, появление на свет детей с наследственными и врожденными заболеваниями не так уж редко. Так, данные мировой статистики говорят о том, что на 1000 новорожденных 30-50 детей уже имеют ту или иную наследственную патологию. Некоторые из этих заболеваний выявляются сразу после рождения, другие же — в более поздние сроки, а иногда даже через десятки лет. Тяжелое заболевание иногда лишает ребенка жизни либо приводит к инвалидности.
Повреждения генетического аппарата половых клеток часто приводят к самопроизвольным выкидышам либо слепота, глухота и тугоухость, нарушения зрения, скелета, задержка роста, веса и даже бесплодие, которое проявится через многие годы.
Такие хорошо известные и широко распространенные заболевания, как гипертоническая болезнь, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, шизофрения, имеют наследственное предрасположение, то есть их развитие обусловлено изменениями многих генов и влиянием неблагоприятных факторов внешней среды.
Внимательный человек может заметить, что члены одной семьи часто страдают похожими заболеваниями, в другой семье — своя патология, а в третьей — и взрослые, и дети здоровы, хотя все три семьи живут в сходных условиях. В подобных случаях обычно говорят: «Такая уж у них порода», и это недалеко от истины.
Дети похожи на родителей, бабушек и дедушек не только чертами лица, но и строением некоторых органов, своим характером и даже особенностями поведения. В народе в таких случаях говорят: «Яблочко от яблони недалеко падает». Однако из этого вовсе не следует, что неблагоприятные наследственные факторы означают неизбежность развития заболевания. Как правило, многие болезни реализуются лишь тогда, когда имеются какие-либо дополнительные внешние воздействия. Например, родовая травма может «проявить» предрасположенность к эпилепсии. И, наоборот, при отсутствии дополнительных внешних воздействий имеющаяся наследственная предрасположенность к судорогам может не проявиться болезнью.
Однако только около половины дефектов развития являются наследственно обусловленными. Среди множества причин рождения больных детей особое значение имеют экологические факторы, оказывающие вредное воздействие на формирование организма ребенка в утробе матери. Неблагоприятное влияние на рост и развитие плода оказывают также нерешенные вопросы планирования семьи, использование агрессивных средств контрацепции, а также аборты.
К вредным факторам относят также заболевания матери в период беременности, особенно в первые 2-3 месяца после зачатия, прием химических веществ (алкоголь, некоторые лекарственные средства), лучевое воздействие на мать в период беременности (рентгеновское излучение, избыточное загорание на солнце и др.). Нарушают внутриутробное развитие ребенка недостаточное поступление с пищей белка, витаминов и микроэлементов, необходимых для построения тканей и органов ребенка.
Ученые пристально изучают истинные причины наблюдаемых явлений, чтобы уменьшить частоту рождения детей с наследственной и врожденной патологией. Для этого прежде всего необходимо знать, что такое наследственность.
ПОНЯТИЕ О НАСЛЕДСТВЕННОСТИ
Наследственность определяется как свойство организма родителей передавать свои признаки и особенности развития следующему поколению.
Наука о наследственности называется генетикой. Этот термин происходит от греческого слова «ген», что означает «нечто возникающее и развивающееся».
Генетика — это наука, изучающая наследственный материал клеток и механизмы передачи наследственных свойств от родителей детям.
Немного истории
Интерес к вопросам наследственности возник в глубокой древности, однако как наука генетика зародилась немногим более 135 лет тому назад, когда в 1865 году чешский естествоиспытатель Георг Мендель в результате своих экспериментов с садовым горошком раскрыл основные закономерности наследования генетических признаков, таких как окраска цветов, форма семян и др. Ученый пришел к выводу, что если у родителей имеются разные характеристики одного и того же признака, то у потомства первого поколения будет преобладать (доминировать) одна из характеристик, а другая будет находиться в скрытом (рецессивном) состоянии. Такой рецессивный признак может проявиться в организме ребенка в случае, если оба родителя будут его «скрытыми носителями».
Г. Мендель установил также, что каждый отдельный признак наследуется независимо от другого. Как часто бывает, современники не оценили важность сделанных открытий, и результаты исследований ученого были забыты на несколько десятилетий.
Только через 35 лет три биолога — X. Де Фриз в Голландии, К. Э. Корренс в Германии и Э. Чермак в Австрии — независимо друг от друга вновь открыли те же закономерности и при этом с удивлением обнаружили, что, оказывается, эти законы были уже сформулированы до них! В настоящее время законы Менделя признаны всеми и подтверждены многими исследователями.
Все, что человек наследует от своих родителей, заключено в ядерном материале двух клеток — яйцеклетке и сперматозоиде. С самого начала генетической эры ученые предполагали, что наследственные признаки каким-то образом связаны с хромосомами, которые являются основной структурной единицей ядра клетки и содержат дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Впервые хромосомы были описаны в 1848 году. Основные теоретические и экспериментальные доказательства хромосомной теории наследования дали Т. Бовери и У. Сэттон. Экспериментально на морских ежах они доказали, что для нормального развития организма необходимо наличие всех хромосом, присущих данному виду. На процессах сперматогенеза у насекомых У. Сэттон показал, что материнские и отцовские хромосомы, соединившись при оплодотворении, образуют пары гомологичных хромосом, то есть сходных по строению и несущих одинаковый набор генов. При особом (редукционном) делении, в результате которого в половых клетках вдвое уменьшается число хромосом, они распределяются точно так же, как и наследственные признаки, то есть по законам Менделя. Однако хромосомная теория наследственности из гипотезы превратилась в общепринятую теорию лишь в результате открытий Т. Моргана и его сотрудников.
Дальнейшие исследования показали, что основную роль в генетических процессах играет ДНК. Используя методы рентгеноструктурного анализа ДНК и данные предшествующих исследований, американский ученый Дж. Уотсон и английские ученые Ф. Крик и М. Уилкинс создали теоретическую модель пространственной ДНК — знаменитую «двойную спираль», за что в 1962 году были удостоены Нобелевской премии.
В настоящее время доказано, что ДНК — это нитевидная молекула, основу которой составляют монотонно чередующиеся остатки сахара (дезоксирибозы) и фосфорной кислоты. Каждый остаток сахара в нити ДНК соединен с одним из четырех типов различающихся между собой азотистых оснований, порядок расположения которых и является тем языком, на котором записана информация развития любого организма. Кроме того, молекулы ДНК способны размножаться, то есть сами себя воспроизводить. Именно поэтому появление ДНК ассоциируется с возникновением жизни, которая невозможна без размножения. Длина молекулы ДНК измеряется в нуклеотидах или парах оснований. Размер ДНК человека составляет 3,2 миллиарда пар оснований. Если бы каким-то образом нам удалось выделить из ядра и, не повредив при этом, развернуть эту тончайшую нить ДНК, то ее физическая длина составила бы немногим менее двух метров! Нужно обладать очень богатым воображением, чтобы представить, что в ядре каждой клетки человека имеется молекула ДНК такого гигантского размера, которая супер скручена, необыкновенно упакована, что ей «не тесно», и она способна выполнять свои удивительные функции — самопроизводства и кодирования информации.
Американские ученые М. Месельсон и Ф. Шталь впервые показали, как происходит процесс воспроизведения генетической информации клетки. Оказалось, что при размножении клеток происходит удвоение каждой из нитей ДНК с образованием дочерних молекул.
Основной структурной единицей белков являются аминокислоты. Информация о последовательности аминокислот кодируется на нитях ДНК. Различают 20 вариантов аминокислот. Как же происходит переход от гена к белку? В основе этого перехода лежит так называемый генетический триплетный код — центральный закон нашей жизни. Установлено, что каждая аминокислота закодирована тремя рядом лежащими нуклеотидами — особыми химическими веществами. Удивительно то, что генетический код оказался одинаковым для всех живых существ — от вирусов до человека. Универсальность генетического кода является бесспорным доказательством родственности всего живого на Земле. Синтез белка на основе генетического кода происходит в цитоплазме клеток на рибосомах — структурах, выполняющих функцию «фабрики» по производству белка.
Посредником между ядром и цитоплазмой является рибонуклеиновая кислота (РНК). РНК — это нуклеиновая кислота, имеющая в своем составе сахар рибозу и четыре типа нуклеотидов, несколько отличающихся от нуклеотидов ДНК.
Понятие о хромосомах
Как уже упоминалось ранее, основной составной частью клеточного ядра являются хромосомы, которые различаются по своим морфологическим признакам. Набор хромосом называется кариотипом.
В кариотипе человека имеется 46 хромосом, составляющих 23 пары: 22 пары хромосом получили название аутосом, а одна последняя, очень особенная пара — половых хромосом.
Хромосомы можно увидеть в процессе деления клетки. Прямое деление клетки (митоз) обеспечивает точную преемственность наследственных свойств в ряду клеточных поколений. Клетка специально готовится к делению: число ее хромосом удваивается, так как каждая хромосома строит себе подобную за счет синтеза ДНК и белка. Таким образом, все клетки тела (соматические), образовавшиеся в результате митоза, имеют двойной (диплоидный) набор хромосом.
Половые клетки (гаметы) имеют непарный (гаплоидный) набор хромосом. Это связано с особенностями их возникновения. Образованию половой клетки предшествует особый процесс деления — мейоз. В процессе мейоза клетка делится дважды, а удвоение хромосом происходит лишь один раз. При слиянии яйцеклетки и сперматозоида образуется зигота, в которой имеется уже двойной набор хромосом.
Различие хромосомного набора (кариотипа) мужчины и женщины проявляется в половых хромосомах. Каждая 23-я пара хромосом мужчин и женщин разнятся между собой. У женщин она представлена двумя одинаковыми (X и X), а у мужчин — двумя разными (X и Y) хромосомами. В мужском организме в процессе мейоза образуются два типа гамет — X и Y, а в женском — только один тип зрелых половых клеток, которые, наряду с аутосомами, содержат Х-хромосому. Оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом, несущим Х-хромосому, предопределяет развитие женского, а сперматозоидом с Y-хромосомой — мужского организма.
Понятие о генах
Фрагмент молекулы ДНК, в котором закодирован один признак организма, называется геном. Комплекс генов, который ребенок получает от отца и матери, называется генотипом.
Проявление гена в виде признака (фена) зависит от его взаимодействия с факторами внешней среды, поэтому развитие организма в целом обусловлено не только генотипом, но и средой обитания, с которой он постоянно взаимодействует. В генетике широко распространено понятие фенотип, под которым понимают совокупность признаков и свойств, сформировавшихся в процессе внутри- и внеутроб-ного периода развития организма в результате их взаимодействия.
Ген в хромосоме всегда занимает определенное место. В каждом из генов могут быть небольшие, характерные только для определенной личности отличия (мутации), касающиеся 1-2 или нескольких нуклеотидов. Различающиеся между собой варианты одного и того же гена носят название аллелей. Ген в хромосоме представлен парой аллелей, в которых закодированы признаки, полученные от отца и матери.
Ген как структурная единица наследственности может быть в двух состояниях — доминантном (определяющем, главенствующем, который обозначается буквой «А») и рецессивном (подавленном, скрытом, обозначаемым буквой «а»). Ребенок имеет один аллель данной пары, полученный от отца, другой — от матери. Если аллели находятся в одинаковом состоянии (доминантном или рецессивном), то такой организм носит название гомозиготного по данному аллелю («АА» или «аа»). Если аллели находятся в разном состоянии, то такой аллель называется гетерозиготным (состояние гена «Аа»). Сильным, проявляющим свое действие в гетерозиготном состоянии, доминантным («А») может быть как нормальный, так и патологический аллель. Аллель, свойства которого не проявляются в фенотипе, в гетерозиготном состоянии будет рецессивным («а») по отношению к доминантному («А») аллелю.
Иначе говоря, генотип человека — это комбинация доминантных и рецессивных генов в гомологичных хромосомах, унаследованных наполовину от отца и наполовину от матери.
Полная генетическая система клетки, обеспечивающая наследственную передачу всех признаков и характер развития организма, называется геномом.
К настоящему времени молекулярными генетиками достигнуты большие успехи в области изучения структуры и функции генов, и начались активные работы по уточнению функции контролируемых ими белков. В результате расшифровки генома оказалось, что общее число генов человека не превышает 35 тысяч. Основная масса генов в молекуле ДНК представлена 1-2 копиями. Гены, как правило, отделены друг от друга протяженными некодирующими последовательностями и очень неравномерно распределены как по хромосомам, так и внутри хромосом. Средний размер гена составляет от 10 до 30 тысяч нуклеотидов. Все гены вместе занимают не более 10-15 процентов молекулы ДНК, а кодирующие области всех генов составляют менее 3 процентов от общей длины ДНК!
Изменчивость генетического материала (мутации)
Ген как материальная единица наследственности может изменяться (мутировать). Если впервые возникшая мутация является рецессивной, то у носителя такой мутации признак не проявляется в фенотипе, но, сохраняясь в генотипе, передается последующим поколениям.
Если вновь возникшая мутация является доминантной, она обязательно проявится в потомстве.
Мутации могут быть полезными, нейтральными и патологическими, приводящими к наследственным болезням.
С КАКИМИ ПРОБЛЕМАМИ СЛЕДУЕТ ОБРАЩАТЬСЯ К ВРАЧУ-ГЕНЕТИКУ
Консультация врача-генетика необходима в следующих случаях.
• Если в вашем роду имеются так называемые «семейные», то есть сходные заболевания у двух и более членов семьи. Например, разной степени выраженности задержка умственного или речевого развития у мужчин по материнской линии, либо родных братьев и сестер, родителей и других родственников и детей. При этом особого внимания заслуживает сочетание задержки умственного или речевого развития с поражением других органов и систем (печени, почек, глаз, кожи и др.), либо необычным цветом, запахом мочи, кала, пота. У родителей должны вызывать беспокойство выявляемый у многих членов семьи чрезвычайно высокий или, наоборот, низкий рост, «семейные» формы поражения сердца, легких, желудочно-кишечного тракта, скелета, слуха и т. п.
• Если у вашего ребенка задержка психомоторного или речевого развития сочетается с наличием очень незначительных микроаномалий (малых пороков развития). Например, отмечается не свойственная для других членов семьи необычная форма или положение глазных щелей, либо все родственники или знакомые называют вашего любимого человечка «ушастиком» из-за чрезмерно оттопыренных или низко посаженных ушных раковин! А может быть, вы вдруг замечаете, что первый палец стопы вашего ребенка необычайно большой, напоминает «молоточек» и вызывает затруднение при подборе обуви и т. п.
Микроаномалии — это небольшие морфологические изменения органов, несколько выходящие за пределы нормального строения, но не нарушающие их функции.
Ознакомьтесь с приведенным ниже перечнем микроаномалий и внимательно присмотритесь к своему малышу, а заодно к себе и другим родственникам. Однако, решить вопрос, что это — вариант нормы или уже микропатология, безусловно, может только специалист после детального осмотра и обследования ребенка и членов его семьи. Пожалуйста, не спешите с выводами и не занимайтесь самодиагностикой!
Перечень основных микроаномалий
Череп и лицо: выступающий лоб, выступающий или плоский затылок, широкий (увеличение поперечного размера) или вытянутый (в передне-заднем размере) череп, плоская переносица, искривление носовой перегородки, открытые вверх ноздри, сросшиеся брови, две макушки, треугольный рост волос на лбу.
Рот: высокое нёбо, складчатый язык, большой язык, большой или маленький рот, ямки на нижней губе, увеличение или уменьшение размеров верхней и нижней челюсти.
Глаза: разные размеры, наличие вертикальной складки у внутреннего края века («третье веко»), уменьшенное («глаза в кучку») или увеличенное расстояние между внутренними углами глаз, высокое или, наоборот, низкое стояние наружного угла глаз, разный цвет радужки, опущение века, глубоко посаженные или, наоборот, выступающие из орбит глазные яблоки, сращение краев век.
Уши: изменения по размеру, форме, положению. Например, маленькие или большие, низко расположенные, повернутые кзади, оттопыренные, чашеобразные ушные раковины, наличие вертикальных бороздок на мочке ушной раковины сзади, околоушные выросты и углубления.
Руки: короткие, длинные; пальцы — «паукообразные» или искривленные, туго-подвижные, короткие, сросшиеся; широкие первые пальцы, утолщение ногтевых фаланг, ногтей, поперечная ладонная складка.
Ноги: широкие первые пальцы, уменьшение размеров первых и пятых пальцев, «стопа-качалка», увеличенное расстояние между первым и вторым пальцем стопы.
Кожа и туловище: пятна цвета «кофе с молоком», обесцвеченные, белесоватые пятна на коже, темные бородавки, недостаточный или избыточный рост волос, низкий рост волос на шее, лбу, короткая шея, расширенное пупочное кольцо, умеренное расхождение прямых мышц живота, открытый копчиковый ход.
• Если в семье уже были случаи рождения детей с врожденными пороками развития. Собираясь на прием к врачу-генетику по поводу данной проблемы, не забудьте захватить имеющиеся фотографии, всю предшествующую медицинскую документацию, а в случае гибели такого ребенка — данные его патологоанатомиче-ского вскрытия. Необходимо сообщить врачу-генетику о случаях мертворождений, самопроизвольных выкидышей у вас и ваших родственников. Постарайтесь перед консультацией дружески побеседовать со свекровью и свекром, а по возможности — с бабушкой и дедушкой вашего мужа. Это существенно поможет врачу-генетику уточнить диагноз.
• Если ваш ребенок страдает хроническим заболеванием, которое прогрессирует, несмотря на проводимую терапию. Обсудите свой предстоящий визит к врачу-генетику с участковым педиатром. Соберите всю имеющуюся медицинскую документацию. Подробно разузнайте у всех родственников по обеим линиям родства о наличии у них похожих заболеваний. Ведь причиной хронического течения болезни ребенка могут быть наследственные заболевания, которыми страдают ваши родственники.
• Если у вашего ребенка выявлено нарушение развития наружных и внутренних половых органов. Если ваш сын любит играть в куклы, наряжается в платья сестры, ощущает и говорит о себе, как о девочке. Или, наоборот, у дочери отмечается низкий по тембру голос, а вся родия из-за особенностей ее поведения твердит: «Ей бы родиться мальчиком!» Либо вдруг у вашей любимой дочки диагностирована паховая грыжа. Не забудьте посетить врача-генетика. Выявленные особенности требуют дополнительного обследования у специалистов для уточнения генетического пола. Ребенку следует провести цитогенетическое обследование.
• Если у вашей дочери наблюдаются низкий рост или поздно формируются вторичные половые признаки. Она самая маленькая девочка («Дюймовочка») в детском саду или в классе, предпочитает общаться с детьми более младшего возраста. Присмотритесь внимательнее к своему ребенку. Здесь нужен не только эндокринолог.
• Если вы и ваш супруг являетесь родственниками или представителями малочисленной этнической группы. Ваши предки родились в одном регионе, а может быть, в одной небольшой деревне или в находящихся рядом населенных пунктах. Не исключено, что в прошлом они были родственниками. Подробно расспросите обо всем своих родителей. Уточните добрачные фамилии женщин вашего рода. Помните о том, что вы с мужем в этих случаях можете иметь много общих генов, что значительно повышает риск рождения больного ребенка.
• Если ваш возраст при желанной беременности превышает 35 лет. Будьте особенно внимательны: вовремя встаньте на учет в женской консультации, обязательно пройдите все рекомендуемые обследования. Помните, что частота возникновения хромосомных заболеваний находится в прямой зависимости от возраста женщины, а возраст отца, превышающий 45 лет, увеличивает риск рождения ребенка с генной патологией.
• Если у вас отягощен «акушерский анамнез», то есть имеется невынашивание детей на ранних сроках беременности (например, уже имелось два или более самопроизвольных выкидыша). В таком случае вам и мужу просто необходима консультация врача-генетика. Потому что даже при полном отсутствии каких-либо внешних изменений вы можете быть носителями скрытой перестройки в генах или хромосомах. Чтобы это выявить, необходимо специальное обследование в медико-генетическом учреждении.
• Если в вашей семье, к сожалению, нет детей, а вы с мужем уже прошли все необходимые обследования у гинеколога-эндокринолога, андролога, в «Центре по бесплодию». Не забудьте посетить врача-генетика. Вам с супругом нужно провести дополнительные цитогенетические, молекулярные либо молекулярно-цитогенети-ческие исследования, так как «вклад» мужчины и женщины в генетические причины бесплодия практически одинаков.
• И наконец, если вы только предполагаете вступить в брак и иметь детей. Советую пройти добрачное (проспективное) медико-генетическое консультирование, а по показаниям — и специальное генетическое обследование. Это поможет максимально обезопасить вашу семью от рождения больного ребенка.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Наследственные болезни — это такие заболевания, которые передаются из поколения в поколение от родителей потомству через половые клетки (гаметы). Общее число наследственных болезней огромно, к настоящему времени их установлено уже более 6000 и примерно 1000 из них на сегодня могут быть выявлены еще до рождения ребенка. Причиной наследственных болезней являются изменения (мутации) на уровне гена или хромосомы. Наследственные заболевания могут проявляться сразу после рождения либо в течение всей жизни. Например, если человек унаследовал от кого-либо из родителей ген одной из форм наследственной алопеции (облысения), то его действие может сказаться лишь к концу второго десятилетия жизни. Есть такие наследственные заболевания (например, хорея Гентингтона), которые проявляются в возрасте от 40 до 70 лет и др.
Кроме наследственных болезней, выделяют еще врожденные и семейные заболевания.
Врожденные болезни — это заболевания, проявляющиеся с рождения. По своему происхождению они могут быть наследственными или приобретенными. При этом проявляться они могут совершенно одинаково. Например, перелом ключицы в родах у новорожденного ребенка может быть обусловлен как травматическим ведением родов, так и наличием целого ряда наследственных обменных заболеваний, в частности, врожденной ломкостью костей, причиной которой являются мутации в генах, ответственных за синтез белка коллагена.
Семейные болезни — это заболевания, которые наблюдаются у членов одной семьи. По своему происхождению они могут быть наследственными или развиться под действием факторов внешней среды при наличии определенной генетической предрасположенности. Например, семейный пародонтоз (поражение десен) может быть связан с изменениями в гене того же белка коллагена либо может быть приобретенным и проявиться под влиянием общих неблагоприятных средовых факторов (например, дефицит кальция, фтора, витаминов, недостаточное белковое питание и др.), действующих на всех членов этой семьи.
Для врача-генетика предметом заботы является не отдельный больной, а вся семья. Наличие сходных признаков у членов одной семьи указывает, как правило, на их наследственную природу.
Одно и то же заболевание у членов одной семьи может протекать по-разному. Например, болезнь может протекать очень легко и проявляться едва заметными микросимптомами. Установить диагноз такому больному, используя традиционные методы, крайне сложно. Нередко у таких больных диагностируются всевозможные «патии»: ферментопатия, эндокринопатия, энцефалопатия и др., под маской которых скрываются различные наследственные заболевания. И, наоборот, такое же изменение гена у другого члена этой же семьи может привести к тяжелому заболеванию и даже инвалидизации.
Нередко бывают случаи, когда носительство патологического гена вообще никак не проявляется у человека. При этом даже тщательный осмотр специалиста, а порой и проведение дополнительных лабораторных или инструментальных исследований не выявляет никаких отклонений и позволяет врачу сделать заключение: «Практически здоров». В то же время его потомок, получивший от такого внешне здорового родителя измененный (мутантный) ген, может дать яркую клинику заболевания. Все это объясняется особенностями взаимодействия генов у каждого конкретного человека.
Наследственные болезни можно разделить на две группы: монофакторные («од-нопричинные») и мультифакториальные («многопричинные»).
Монофакторные заболевания связаны с изменениями (мутациями) в генах или хромосомах.
Мультифакториальные заболевания являются результатом изменений многих генов и влиянием многочисленных факторов внешней среды (в большинстве своем общих для близких родственников), которые в конечном итоге приводят к накоплению одинаковых болезней в семье.
Для того чтобы сходное заболевание проявилось у кого-либо из членов семьи, он должен иметь идентичную или подобную комбинацию генов, присущую его близким родственникам. Поэтому точное представление о том, какой долей общих генов обладают родственники разной степени родства, имеет очень важное значение (см. табл.).
Степень родства и доля общих генов у родственников
| Степень родства | Родственные отношения | Доля общих генов |
| I | Родители — дети | 1/2 (50%) |
| Братья, сестры | ||
| II | Дедушка, бабушка — внуки | |
| Дядя, тетя — племянники | 1/4 (25%) | |
| III | Двоюродные братья, сестры | 1/8(12,5%) |
| IV | Троюдныё братья, сестры | 1/32(3,125%) |
Поскольку каждый из родственников первой степени родства больного (родители, дети, братья, сестры) имеет половину его генов, то все они могут быть носителями сходных комбинаций генов, предрасполагающих к развитию такого же заболевания. Более отдаленные родственники имеют меньшую степень родства, а значит, и меньшую вероятность иметь сходный с больным набор генов.
«Хромосомные болезни»
В процессе клеточного деления может случиться так, что отдельные пары хромосом не расходятся. В этом случае в одной из вновь образовавшихся клеток будет большее количество хромосом, чем в другой. В результате перемещения многих генов, сцепленных в хромосоме, серьезно нарушается обмен веществ как в клетке, где оказывается лишняя хромосома, так и в клетке, где ее недостает.
Особенно большие сдвиги в организме происходят, если случается нерасхождение хромосом в половых клетках при образовании гамет, ибо после оплодотворения каждая половая клетка организма будет иметь неправильный набор хромосом, так называемый патологический кариотип, внешне проявляющийся определенной картиной болезни.
Заболевания, связанные с нарушениями хромосомного набора, называют хромосомными. Не только лишние или недостающие хромосомы ведут к возникновению болезни, но и перемещение отдельных участков одних хромосом на другие (транслокации), потеря кусков хромосом (делеции), вставки дополнительных участков (инсерции), удвоения (дупликации) и другие так называемые структурные перестройки хромосом приводят к возникновению хромосомных болезней.
Хромосомные болезни встречаются примерно у одного из 180 новорожденных. Основная масса зародышей (не менее 60 процентов) с дисбалансом хромосом погибают в очень ранний эмбриональный период. И это, по-видимому, наилучший выход, придуманный самой природой. Чаще всего женщины даже не замечают подобной беременности, а расценивают свое состояние, как задержку менструального цикла. Хуже, когда дети с хромосомными перестройками доживают до рождения. В большинстве случаев для таких детей характерны тяжелые множественные врожденные пороки развития, умственная отсталость, различные микроаномалии.
Как правило, хромосомные болезни представляют единичные (спорадические) случаи в семье, возникающие вследствие вновь возникших мутаций в половых клетках кого-либо из родителей.
Причины возникновения хромосомных болезней различны. Это могут быть воздействие химических вредностей, интоксикации, обусловленные острыми и хроническими болезнями, «старение» половых клеток, связанное с возрастом родителей (особенно матери), лучевые воздействия, к которым особенно чувствительны половые клетки, и др.
Изменение числа хромосом может быть как в сторону появления лишней хромосомы (например, трисомия), так и потери одной из хромосом (моносомия). Иногда наблюдаются структурные нарушения в пределах одной, двух или более хромосом, которые не сопровождаются изменениями генного баланса.
Все хромосомные болезни подразделяют на болезни, обусловленные аномалиями аутосом и аномалиями половых хромосом.
Нарушения в аутосомах
Нарушения в аутосомах протекают тяжелее, чем в половых хромосомах. Три-сомии у живорожденных детей, обнаруживаемые по некоторым аутосомам, характеризуются множественными врожденными пороками развития, часто несовместимыми с жизнью, и дети умирают вскоре после рождения. Поскольку при хромосомных болезнях происходят значительные количественные изменения в содержании генов, несущих наследственную информацию, дефекты развития у этих детей обычно множественные и серьезные.
Общими внешними проявлениями хромосомных аномалий аутосом являются:
• низкая масса ребенка при рождении;
• изменение формы черепа;
• маленькие размеры головы
• множественные микроаномалии: увеличение расстояния между глазными яблоками, наличие дополнительной вертикальной складки у внутреннего угла глаза (так называемый эпикант — «третье веко»), низко расположенные ушные раковины, короткая шея, косолапость и др.;
• изменение наружных гениталий (отсутствие яичек в мошонке, уменьшение размеров полового члена у мальчиков, значительное увеличение клитора у девочек и др.);
• задержка психоречевого развития, наличие пороков развития внутренних органов — сердца, почек, печени, легких и др.
Наиболее часто встречающейся болезнью, связанной с аномалиями аутосом является болезнь Дауна, названная по фамилии ученого, впервые описавшего эту патологию. Примерно на 600-800 новорожденных рождается один ребенок с этой болезнью. Для таких детей характерно резкое отставание в психическом развитии.
Целый ряд признаков заболевания выявляется уже сразу после рождения. Характерна резкая расслабленность мышц (гипотония), которая обусловливает выраженную «разболтанность» суставов. Специфичны изменения лица — наружные углы глаз подняты вверх, в связи с чем глаза выглядят раскосыми. Во внутреннем углу глаза, у переносицы, имеется вертикальная складка, напоминающая третье веко у птиц (эпикант). Лицо таких больных кажется плоским, скулы немного выступают. Рот, как правило, полуоткрыт, и виден большой язык. Пальцы кистей укорочены, мизинец часто искривлен, а на ладонях нередко имеется поперечная складка.
Ребенок поздно начинает сидеть, стоять, ходить, говорить. Имеются большие сложности с обучением, страдает мелкая моторика: малыш не может застегнуть пуговицы, завязать шнурки, взять в руки карандаш и т. п. Нередко у детей с болезнью Дауна выявляются пороки развития сердца, почек, склонность к аллергическим реакциям и частым простудным заболеваниям.
Долгое время ученые не знали, что лежит в основе данной патологии. И только в 1959 году французские ученые обнаружили, что в клетках детей, страдающих болезнью Дауна, имеются не 46 хромосом, а 47, причем лишней оказалась хромосома 21-й пары. Это значит, что в период образования гамет у кого-то из родителей 21-я пара хромосом при окончательном делении не разошлась. Что могло помешать этому? Определенно известно, что появление этой хромосомной болезни находится в зависимости от возраста матери. Так, у женщин после 35 лет частота рождения больных детей возрастает в 10, а после 40 лет — в 25 раз. Отсюда напрашивается вывод о важности рождения детей в более молодом возрасте.
Однако нередко дети с болезнью Дауна рождаются и у молодых матерей. Причиной возникновения хромосомной перестройки может явиться наличие эндокринных, хронических заболеваний родителей, воздействие ионизирующей радиации, токсических веществ и других неблагоприятных факторов.
Для семьи, в которой уже имеется ребенок с трисомной формой болезни Дауна, риск рождения еще одного больного ребенка повышен и составляет для болезни Дауна 0,6 процента, а для других хромосомных нарушений — 1,2 процента. Родители в таких семьях, как правило, имеют нормальный кариотип, хотя нельзя исключить наличие хромосомного мозаицизма, то есть явления, при котором у одного из родителей ребенка имеются клетки с разным набором хромосом (45 и 46; 45 и 47 и др.), либо других факторов, предрасполагающих к нерасхождению хромосом в мейозе.
Примерно у 0,5 процента женщин, родивших однажды ребенка с синдромом Дауна, возможно повторное рождение детей с этой болезнью. При изучении кари-отипа такой супружеской пары обнаруживается, что у кого-либо из родителей одна из хромосом 21-й пары как бы «приклеивается» на другую, чаще более крупную хромосому, например, 15-й пары. В таком случае кариотип матери или отца содержит как бы 45 хромосом, с одной хромосомой из 21-й пары. На самом деле хромосом 46, но одна из них перемещена (транслоцирована) на другую хромосому.
В случае носительства такой транслокации у матери или отца вероятность повторного рождения больного ребенка очень велика. В процессе образования половых клеток и последующего оплодотворения возможно появление нежизнеспособного плода со спонтанным абортом (25 процентов), рождение внешне здорового ребенка, но имеющего такой же, как и у родителя, измененный кариотип (25 процентов), рождение здорового ребенка (25 процентов) и рождение больного ребенка с болезнью Дауна (25 процентов). Это значит, что 1/3 детей у такой супружеской пары может родиться больными. Отсюда становится очевидным важность обследования кариотипа у всех детей с клиническими проявлениями болезни Дауна, чтобы в случае обнаружения у них транслокации обязательно обследовать и их родителей. При обнаружении у кого-либо из родителей аналогичной хромосомной перестройки врач-генетик обязательно посоветует этой семье при последующих беременностях проведение пренаталы-юй диагностики (определение кариотипа плода), чтобы гарантировать рождение здорового потомства.
Аномалии половых хромосом
Общими признаками аномалий половых хромосом являются:
• изменения роста (уменьшение или увеличение по сравнению со сверстниками);
• нарушение строения наружных гениталий: уменьшение в размерах яичек, полового члена у мальчиков;
• замедление формирования вторичных половых признаков (отсутствие оволосения в области лобка и подмышечных впадин у детей обоего пола, нагрубание молочных желез у мальчиков в пубертатном возрасте, нередко вызывающие насмешки у их друзей, и, наоборот, отсутствие увеличения молочных желез и месячных у девочек подросткового возраста, особенно в сочетании с задержкой роста и др.
Из заболеваний, обусловленных аномалиями половых хромосом, наиболее часто встречаются трисомии (трисомия 47, XXY; 47, XXX; 47, XYY) и моносомия 45,Х.
Трисомия 47, XXY — синдром Клайнфельтера. Причиной развития заболевания является нерасхождение хромосом в процессе мейоза у кого-либо из родителей ребенка. Заболевание встречается с частотой 1: 500 мальчиков. Клиническая картина характеризуется, как правило, высоким ростом мальчиков, женоподобным телосложением, увеличением размеров молочных желез в подростковом возрасте. Отмечается скудная растительность на лице, оволосение лобка по женскому типу, уменьшение в размерах и уплотнение яичек, изменение поведения: немотивированные и даже асоциальные поступки, склонность к «бродяжничеству», снижение эмоционально-волевой сферы (легко попадают под влияние других людей, нередко безынициативны, часто бросают начатое дело и т. п.).
Синдром трисомии X (кариотип больной 47, XXX). Является следствием нерасхождения хромосом при образовании гамет у родителей ребенка. Заболевание встречается с частотой 1:1000 девочек. При синдроме трисомии X нередко отмечается снижение интеллекта, поэтому такие девочки часто учатся во вспомогательных школах. Каких-либо значительных внешних изменений и нарушений полового развития у большинства больных не отмечается. Женщины с трисомией X могут иметь детей, но у многих из них рано (после 30-35 лет ) прекращаются месячные. При отсутствии задержки умственного развития диагноз трисомии X может быть не поставлен в течение всей жизни, или она может быть обнаружена случайно.
Синдром полисемии Y (кариотип 47, XYY). Частота — 1:1000 новорожденных мальчиков. Причина — нерасхождение Y-хромосом при образовании половых клеток у отца. Для мальчиков с этим синдромом характерен высокий рост, нередко отмечается нарушение поведения и склонность к асоциальным поступкам. Однако, так же как и при трисомии X, внешние проявления заболевания довольно скудные, и такие больные могут быть выявлены случайно при проведении цитогенетическо-го обследования.
Синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45, X) встречается с частотой 1:2000 новорожденных девочек. Причиной развития данного заболевания является потеря одной Х-хромосомы во время оплодотворения. Половина больных имеют кариотип 45, X, у остальных выявляются различные структурные перестройки и варианты хромосомного мозаицизма. Синдром Шерешевского-Тернера проявляется у новорожденной девочки малым ростом и сниженной массой тела, наличием короткой, толстой шеи и отека нижних конечностей. В дальнейшем выявляются крыловидные складки на шее, костные нарушения, широко расставленные соски молочных желез, пороки сердца, отставание в росте. Вторичные половые признаки плохо развиты. Имеется недоразвитие внутренних и наружных половых органов. Менструации обычно не наступают. В зрелом возрасте такие женщины, как правило, страдают бесплодием.
Заболевания, обусловленные генными мутациями
Моногенные болезни обусловлены мутациями в одном гене. Они наследуются по законам Менделя и могут различаться по типу наследования, характер которого зависит от места расположения измененного гена в хромосоме. Если «больной» ген находится в аутосоме, то тип наследования заболевания называется аутосомно-доминантным, или аутосомно-рецессивным. Если мутантный ген расположен в половой хромосоме^Х или Y), то говорят о доминантном или рецессивном Х- или Y-сцепленном типе наследования.
Аутосомно-доминантный тип наследования встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Если один из родителей имеет этот признак, то его сыновья и дочери с равной вероятностью (50 процентов) могут получить хромосому с «больным» или нормальным геном. При наследовании аутосомно-доминантного заболевания с полной проявляемостыо мутантного гена больные выявляются в каждом поколении. Если данное заболевание внешне и по данным дополнительных методов исследования никак не проявляется у кого-либо из членов семьи, то все его потомки также будут иметь здоровое поколение, так как у них нет «больного» гена. Большинство аутосомно-доминантно наследуемых заболеваний характеризуется разной тяжестью и неполной внешней проявляемостью носительства измененного гена.
Заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются только тогда, когда ребенок получит от своих родителей два одинаковых «больных» гена. При этом и отец, и мать внешне здоровы, так как имеют только один измененный ген, который находится у них как бы в «подавленном» состоянии. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Риск рождения больного ребенка у таких родителей составляет 25 процентов. Больные выявляются в одном поколении при наличии пропусков в предыдущем и последующем поколениях. От брака больных людей со здоровыми, то есть не несущими патологического гена, рождаются внешне здоровые дети, которые, однако, в 100 процентах случаев являются носителями измененного гена. Такое «скрытое» носительство мутантного гена способствует его поддержанию в человеческой популяции на высоком уровне, не подвергаясь естественному отбору. Поэтому у человека большинство патологических признаков, передающихся из поколения в поколение, обусловлено аутосомно-рецессивными мутациями. Вероятность гомозиготного состояния рецессивного гена с развитием заболевания возрастает при наличии кровного родства родителей. В этом и кроется причина опасности кровнородственных браков.
В настоящее время в Y-хромосоме выявлено около 20 генов, в то время как в Х-хромосоме их более 200! Все гены, даже рецессивные, расположенные в Х-хромосоме, будут активно проявляться в фенотипе у мужчин, так как у них имеется всего лишь одна Х-хромосома (XY). Если в одной из Х-хромосом у женщин имеется рецессивный ген, ответственный за развитие болезни, то он не проявляется в фенотипе, так как другой, нормальный (здоровый) ген, находящийся во второй Х-хромосоме, как бы «подавляет» его действие (доминирует). Такая женщина (гетерозиготный носитель патологического признака) будет иметь внешне здоровых дочерей, среди которых около 50 процентов являются носительницами измененного гена, 50 процентов сыновей получат Х-хромосому с мутантным геном и окажутся больными. Так как Х-хромосому от отца получат только дочери, то такие болезни не передаются по мужской линии (от отца к сыну). Болеют сыновья, которые получают мутантный ген от внешне здоровой матери, но являющейся гетерозиготной носительницей этого гена.
Таким образом, при рецессивных, сцепленных с Х-хромосомой заболеваниях поражаются только мужчины. При доминантном гене, сцепленным с Х-хромосомой, одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины.
Наследственные болезни обмена веществ
Большую часть генной патологии составляют наследственные болезни обмена веществ (энзимопатии). Однако этот обширный класс заболеваний, насчитывающий около 500 нозологических единиц, остается труднодоступным для выявления. Это сказывается на качестве медицинской помощи семьям, которая заключается в своевременной диагностике, проведении симптоматической терапии и медико-генетического консультирования.
Каково же происхождение наследственных болезней обмена веществ?
Из молекулярной генетики известно, что синтез белка определяется группой генов — опероном, в которую входят структурный ген, отвечающий за строение белка, и гены, определяющие начало, конец и скорость синтеза белка.
Нарушения (мутации) в строении любой части оперона приводят к синтезу белка с неправильной структурой, который не способен выполнять свою функцию. Может быть и такое, когда синтез белка осуществляется в недостаточном количестве или совсем прекращается.
Наследственные болезни обмена — моногенная патология, при которой нарушения (мутации) проявляются изменением строения контролируемого им белка-фермента, участвующего в обмене аминокислот, углеводов или липидов. При этом активность фермента может быть резко снижена или полностью отсутствовать. Это приводит к нарушению превращения одного вещества в другое и создает метаболический блок в биохимических реакциях организма.
В результате этого происходит накопление патологических продуктов обмена, непосредственно предшествующих блоку, и дефицит конечных продуктов метаболических реакций.
Накопившиеся метаболиты и продукты их преобразования в обходных биохимических реакциях, как правило, токсичны для организма, и прежде всего для мозга.
Симптомы наследственных болезней обмена веществ:
• прогрессирующее отставание ребенка в психомоторном и речевом развитии;
• повторяющиеся приступы судорог;
• неустойчивая походка и двигательные нарушения;
• повторные бессознательные (коматозные) состояния;
• специфический запах мочи, пота, слюны, кала (например, «мышиный» запах, запах «потных ног», «кошачьей» мочи, плесени, аммиака, капусты и др.);
• помутнение хрусталика, роговицы, специфические изменения на глазном дне;
• увеличение печени, селезенки;
• изменения волос, кожи;
• наличие сходной патологии у братьев, сестер;
• нарушение психологического статуса (например, расторможенность, дефекты поведения, нарушения речевой функции, снижение интеллекта, памяти и др.).
Многие наследственные болезни, проявляясь уже в периоде новорожденнос-ти, редко распознаются своевременно и нередко рассматриваются как последствия внутриутробной гипоксии, внутричерепной родовой травмы, внутриутробной инфекции и т. п. Для наследственных болезней обмена, кроме перечисленных выше признаков, характерно наличие бессимптомного периода, который может длиться от 2-3 дней до нескольких месяцев или даже лет, когда болезнь внешне не проявляется.
Однако почти при всех наследственных болезнях обмена биохимические изменения в крови опережают клинику, то есть на болезнь указывают отклонения в лабораторных анализах.
В качестве примера остановимся на некоторых наиболее часто встречающихся обменных заболеваниях.
Фенилкетонурия
Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, передающаяся по ауто-сомно-рецессивному типу. Среди новорожденных частота фенилкетонурии составляет примерно 1:10 000, а среди умственно отсталых детей — 1:1000.
Как известно, белки пищи в желудочно-кишечном тракте расщепляются до аминокислот, которые всасываются в кровь. Аминокислота фенилаланин в норме под влиянием ферментов, образующихся в печени, превращается в аминокислоту тирозин. Синтез ферментов, как уже говорилось, находится под генетическим контролем. Однако, по воле случая, может встретиться такая супружеская пара, в которой и муж, и жена имеют дефектный ген, отвечающий за синтез фермента, осуществляющего превращение фенилалаиина в тирозин (фенилаланин-4-гидроксилазы). Сами они не страдают от недостатка этого фермента, так как у каждого их них на другой гомологичной хромосоме находится второй здоровый ген, отвечающий за синтез данного фермента. Фенилкетонурия развивается тогда, когда ребенок унаследует от каждого из родителей оба дефектных гена. В результате необходимый фермент либо не вырабатывается вовсе, либо имеет очень слабую активность. В крови больного накапливается большое количество аминокислоты фенилалани-на и продуктов ее полураспада (фенилпировиноградная кислота и др.), которые токсичны для организма, отравляют нервную систему ребенка, вредно действуют на другие органы и ткани. В настоящее время детально выяснен молекулярный механизм данной патологии.
При фенилкетонурии резко тормозится психическое развитие ребенка, который, как правило, совершенно не усваивает самые простые понятия, не может научиться разговаривать и не понимает речи. Характерно общее возбуждение, снижение мышечного тонуса, судорожные припадки. Как правило, дети с фенил-кетонурией — голубоглазые блондины со светлой кожей и выраженными проявлениями экссудативно-катаралы-юго диатеза.
С первых дней жизни в крови такого ребенка повышен уровень фенилаланина крови, а с мочой выделяется избыточное количество фенилпировииоградной и других кислот.
Лечение фенилкетонурии проводится путем назначения малобелковой диеты, ограничивающей поступление фенилаланина с пищей до минимальной возрастной потребности. В пищевой рацион больных вводят овощи, фрукты, соки, а также специальные продукты с низким содержанием белка — саго, хлеб, вермишель, крупка, приготовленные на крахмальной основе, сахар, варенье и т. п. Диетотерапия назначается на длительный срок (минимум до 8-10 лет). Отмена диеты проводится постепенно под контролем психологических тестов, электроэнцефалограммы и уровня фепилаланина в крови.
Для детей с фенилкетонурией разработаны специальные белковые гидрализаты, лишенные фенилаланина (берлофен, нофелан, апонти, лофенолак и др.). Особое внимание обращается на дополнительное введение витаминов, минеральных веществ и микроэлементов. Под контролем врача проводится лечение, стимулирующее развитие нервной системы ребенка. Нередко назначают энцефабол, ноотропил, цереброли-зин, при необходимости используются противосудорожные и другие препараты.
Если лечение ребенка с фенилкетонурией начато рано (не позднее двух месяцев жизни), то в большинстве случаев проведение диетотерапии предотвращает грубые нарушения со стороны центральной нервной системы и развитие ребенка идет практически нормально. В процессе взросления у больного созревают механизмы, помогающие справиться с наследственным дефектом, и он, при проведении определенной коррекции в питании, может вести обычный образ жизни. Позднее начало лечения нередко оказывается малоэффективным. В связи с этим очень важно своевременное обращение за консультацией к врачу-генетику, если отмечается отставание в нервно-психическом развитии ребенка.
Для ранней диагностики (на доклиническом уровне) фенилкетонурии разработаны и внедрены в практику программы массового обследования новорожденных в родильных домах. Они основаны на выявлении повышенного уровня фенил-аланина в образцах крови, собранных на 5-6 днях жизни.
Галактоземия
Другим заболеванием, при котором дефект одного гена приводит к серьезным биохимическим сдвигам в организме, вызывающим нарушение развития и даже гибель ребенка, является галактоземия, которая встречается у одного из 15-20 тысяч новорожденных.
Заболевание проявляется с первых месяцев жизни ребенка и связано со вскармливанием грудным или коровьем молоком. Известно, что основным углеводом в молоке является молочный сахар — лактоза. В норме лактоза в желудочно-кишечном тракте расщепляется на два моносахарида — галактозу и глюкозу. Однако клетками организма используется только глюкоза. Галактоза с помощью ферментов в норме также превращается в глюкозу. При галактоземии изменения в гене галактозы приводят к дефициту фермента, способствующего превращению галактозы в глюкозу ребенка. В результате в крови накапливается большое количество галактозы, которая токсически действует на печень, мозг, эритроциты и другие органы и ткани. Вскармливание ребенка молоком довольно быстро ведет к появлению рвоты, поноса, увеличению печени. Ребенок желтеет и резко худеет, развивается помутнение хрусталика, что приводит к слепоте.
Раньше большинство таких детей погибали на первом году жизни. При относительно легких формах заболевания они жили дольше, однако из-за изменений в печени и мозге у них наблюдалось отставание в физическом и психическом развитии.
Основной метод лечения галактоземии — назначение низколактозной диеты. Оказывается, если больному ребенку с первых недель жизни не давать молоко, то его развитие идет нормально. Для питания таких детей разработаны специальные безлактозные смеси на основе соевого или миндального молока. В диете таких детей широко используются овощи, мясо, сало, крупы и др.
Муковисцидоз
Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) проявляется системным поражением всех экзокринных желез организма — бронхолегочной системы, кишечника, поджелудочной железы, слюнных, потовых, слезных, что приводит к образованию вязкого секрета. Муковисцидоз — это одно из самых распространенных моногенных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования.
На сегодня Муковисцидоз является одним из наиболее хорошо изученных на молекулярном уровне заболеванием. В гене муковисцидоза открыто около 1000
мутаций! Примерно у каждого второго больного в России встречается мутация, которая называется del F508 (делеция F 508). Это означает, что в 508 положении белка, синтезируемого геном муковисцидоза, отсутствует одна аминокислота — фенилаланин. Эта генетическая поломка приводит к нарушению функции хлорных канальцев клеток, компонентом которых является белок муковисцидоза.
Для детей, страдающих муковисцидозом, характерна склонность к повторяющимся бронхитам, пневмониям, развитию ателектаза, то есть спадения части легкого, хроническим кишечным заболеваниям, воспалению поджелудочной железы, запорам, выпадению прямой кишки, плохая переносимость жирной пищи, жидкий, обильный стул, задержка физического развития. У мужчин проявлением муковисцидоза может быть бесплодие.
Влечении больных муковисцидозом применяют средства, разжижающие мокроту, ферментные препараты, улучшающие переваривание жиров, поступающих с пищей. Используются физиотерапевтические методы лечения, лечебная физкультура.
В настоящее время активно разрабатываются методы генной терапии этого заболевания.
Одним из эффективных способов профилактики муковисцидоза является мо-лекулярно-генетическая пренатальная диагностика в семьях высокого риска.
Наследственные коллагенопатии
Продуктами работы генов могут быть не только ферменты, но и другие белки, например, гемоглобин, транспортные белки крови, структурные белки клеточных мембран, антитела, белковые гормоны и др. Примером патологии с нарушением структурных белков являются наследственные коллагенопатии.
Наследственные коллагенопатии — обширная группа заболеваний, обусловленных нарушением процесса синтеза или распада основного структурного белка соединительной ткани — коллагена.
При патологии обмена соединительной ткани сложности подстерегают новорожденного ребенка практически уже с первых дней жизни. Так, нередко уже в роддоме врачи отмечают у малыша мышечную слабость, иногда — повышенную кровоточивость пупочной ранки, выступающий в виде канатика «пуп» (так называемая «кожная форма» остатка пуповины), нередко — врожденный вывих тазобедренных суставов, обращают внимание на увеличение роста ребенка и наличие длинных, «музыкальных» пальцев на руках и ногах и др.
На первом году жизни проблемы, как правило, нарастают, как «снежный ком». В ряде случаев ребенок позже, чем его сверстники, начинает держать голову, переворачиваться, сидеть, ходить. Нередко отмечаются малые прибавки веса, склонность малыша к срыгиваниям, рвотам, запорам. Как правило, детский невролог выявляет у малыша «перинатальную энцефалопатию», «косоглазие» или даже «угрозу по развитию детского церебрального паралича», назначая соответствующее лечение — курсы массажа, физиотерапию, прием медикаментов.
Однако к 2-3 годам у ребенка сохраняются дряблый мышечный тонус, неустойчивость походки, неправильная установка стоп. Малыш часто болеет простудными заболеваниями, которые нередко принимают затяжное течение.
К 5-7 годам про него, как правило, говорят: «Тонкий и звонкий». Все обращают внимание на снижение веса у ребенка, нередко высокий рост, отечность век, избыточную подвижность суставов, различные деформации грудины, конечностей, плоскостопие. Появляются проблемы с зубами — ранний кариес, желтизна или потемнение эмали, различные нарушения прорезывания зубов. Именно в это время нередко выявляются признаки нарушения речи — ребенок путает произношения букв, переставляет звуки. Сохраняются признаки повышенной нервной возбудимости, ночное недержание мочи и др. Нередко обеспокоенные родители «мечутся» от консультанта к консультанту, «толстеет» и «пухнет» амбулаторная карта ребенка, и практически каждый специалист устанавливает все новые диагнозы.
К 7-10 годам у такого ребенка нередко дополнительно выявляются изменения со стороны сердца: функциональный шум, который, как правило, объясняется врачами «избыточным прогибом створок клапанов сердца». Появляются признаки хронического поражения желудочно-кишечного тракта — хронический гастродуо-денит со всевозможными «рефлюксами» (забросами), обнаруживаются «соли в почках» и т. п.
К 11-13 годам жизни ребенок и/или его родители предъявляют обилие жалоб на слабость, недомогание, плохую переносимость физических нагрузок, снижение аппетита, боли в сердце, ногах, голове, животе и т. п.
Как правило, именно к этому возрасту подросток уже находится на учете многих специалистов, каждый из которых находит «свою» патологию:
• ортопед наблюдает его по поводу плоскостопия, искривления позвоночника, «килевидной» или «воронкообразной» деформации грудины и пр.;
• кардиолог берет на диспансерный учет в связи с вегетососудистой дистонией, нередко сопровождающейся снижением артериального давления и наличием функциональных шумов, расширением сосудов сердца и др.;
• у окулиста такой пациент нередко наблюдается с диагнозом астигматизм, близорукость, вывих или подвывих хрусталика, отслойка сетчатки;
• у невропатолога — с повышенной нервной возбудимостью, тиками, ранним остеохондрозом, остеопорозом, вертебробазилярной недостаточностью, мигрене-подобными головными болями и др.;
• у гастроэнтеролога — с хронической патологией желудочно-кишечного тракта, сочетающейся с опущением желудка, желудочно-пищеводными и кишечно-же-лудочными забросами («рефлюксами»), расстройством функции поджелудочной железы, дискинезиями желчевыводящих путей на фоне аномалий их развития, спастическим колитом, дисбактериозом и др.;
• у нефролога — в связи с обменной нефропатией либо хроническим пиелонефритом на фоне расширения и гипотонии чашечно-лоханочной системы, опущения и/или нарушения развития почек;
• у пульмонолога — с хроническими бронхолегочными заболеваниями со склонностью к затяжрому течению обострений, развитию спазма бронхиального дерева, спадению части или всего легкого и др.;
• у гематолога — с повышенной кровоточивостью (склонность к синякам и носовым кровотечениям);
• у стоматолога — из-за множественного кариеса, пародонтита, выпадения зубов, нарушения эмалеобразования;
• у эндокринолога — из-за высокого роста и/или задержки формирования вторичных половых признаков.
Все перечисленные жалобы и заболевания: нарушение физического развития, скелетные аномалии, признаки поражения зубов, зрения, сердечно-сосудистой, кроветворной, мочевыделительной, дыхательной, мышечной систем, желудочно-кишечного тракта могут быть связаны с наследственным или приобретенным поражением соединительной ткани, а именно — с повреждением ее структурного белка коллагена.
Соединительная ткань «вездесуща». Она пронизывает все органы и ткани, окружает кровеносные сосуды, нервы, мышцы и др., является основой скелета, волос, зубов. К специализированным видам соединительной ткани относят кровь, лимфу, жировую ткань.
Самым главным структурным белком соединительной ткани является коллаген. С мутациями (изменениями) в генах, отвечающих за образование белка коллагена, связывают развитие многих наследственных заболеваний.
Уточнение диагноза коллагенопатии проводится в медико-генетических учреждениях при детальном осмотре больного и членов его семьи, путем анализа данных родословных и проведения специальных биохимических, а по возможности и мо-лекулярно-генетических обследований.
Правильно поставленный диагноз помогает врачу подобрать необходимую диету, лечебную физкультуру, а также при наличии показаний назначить больному заместительную терапию препаратами, улучшающими обмен соединительной ткани. Это значительно облегчит состояние ребенка, улучшит его физическое развитие, облегчит течение имеющихся у него разнообразных хронических заболеваний.
ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
В основе болезней с наследственным предрасположением лежит взаимодействие наследственных и внешних факторов. Сложная многофакторная природа этих заболеваний обусловливает их название как мультифакторпальпых. Указанной патологией страдает пятая часть населения (примерно 20 процентов). К ней относят многочисленные заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нервной систем, желудочно-кишечного тракта, кожи и др. Появление болезни с наследственным предрасположением в большей степени зависит от факторов внешней среды. К настоящему времени проведено достаточно много исследований, позволивших получить общие представления об изменениях в генах, предрасполагающих к развитию таких заболеваний, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемичес-кая болезнь сердца, рак, эндометриоз, бронхиальная астма, язвенная болезнь, сахарный диабет, эпилепсия, шизофрения, алкоголизм и др.
Мультифакториальные заболевания могут возникнуть под влиянием факторов внешней среды у всех. Однако при наличии наследственной предрасположенности они развиваются значительно чаще, причем в более молодом возрасте, и протекают тяжелее. Для практической медицины имеет большое значение определение круга лиц, подверженных высокому риску возникновения данной патологии. Такие пациенты должны находиться под пристальным вниманием медиков для проведения целенаправленной профилактики и разработки индивидуального лечения.
Клинико-генеалогический метод
Одним из непременных условий правильной и своевременной диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней, а также определения генетического риска и клинического прогноза для родственников больного является использование клинико-генеалогического метода.
Впервые этот метод в медицине был введен Ф. Гальтоном еще в прошлом веке. В нашей стране наиболее полно и широко метод анализа родословных применен в клинической практике замечательным клиницистом, генетиком и неврологом, профессором С. Н. Давиденковым.
Клинико-генеалогический метод основан на анализе характера передачи различных признаков и заболеваний в отдельно взятой семье с указанием родственных связей между членами родословной. Клинико-генеалогическнй метод помогает поставить правильный диагноз и, следовательно, выбрать адекватное лечение и своевременно проводить целенаправленные профилактические мероприятия. Поэтому, направляясь на прием к врачу-генетику, супружеская пара должна быть хорошо подготовлена. Необходимо выяснить состояние здоровья или причину смерти всех ближайших и отдаленных родственников как со стороны жены, так и со стороны мужа. Желательно знать не только девичьи фамилии женщин родословной, но также возраст, а еще лучше — дату, место рождения и проживания предков.
Так, проживание семей родителей больного или просто консультируемого человека в географически изолированной местности, в близко расположенных районах позволяет предположить наличие общих предков, что может способствовать накоплению большего количества одинаковых генов, помогает выявить наличие в семье кровнородственных браков. Браки между близкими родственниками увеличивают риск и имеют большое значение при рассмотрении болезней с наследственной предрасположенностью. Кроме того, врачу-генетику следует рассказать об этническом происхождении семьи, ибо лица различных этнических групп (например, евреи, узбеки, финны и др.) имеют повышенную склонность к определенным наследственным заболеваниям. Правильно и точно собранные данные дают врачу необходимую информацию и часто служат основой диагностики наследственных заболеваний.
Известно выражение: «Сколько семей, столько и тайн». Опыт практической работы убеждает, что нередко в семьях имеются факты сокрытия заболеваний, предоставления ложной информации об отцовстве и т. п. Родословная основывается на чувстве доверительного отношения к врачу, сопоставлении данных перекрестных опросов и осмотров родственников. Поэтому не следует удивляться, если врач-генетик (после обязательного согласования с консультирующимся) пригласит для собеседования и клинического осмотра его родственников, назначит им дополнительное клинико-инструментальное обследование, попросит предоставить для изучения фотографии членов семьи, а при необходимости — медицинские документы, подтверждающие наличие либо отсутствие того или иного заболевания. Следует понимать, что все это делается только в интересах консультирующегося! Ведь только в случае достоверно собранной родословной специалист может определить тип наследования болезни и тем самым уточнить диагноз, выявить тех, кто нуждается в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для больного и его родственников, а также разработать план лечения, реабилитации и профилактики, учитывая индивидуальные и семейные особенности течения заболевания.
На каждую семью составляется родословная, для чего используются определенные символы. Графическое изображение родословной сопровождается «легендой» (информацией), в которой отмечаются подробные сведения о каждом члене семьи и условные обозначения, использованные в схеме. После сбора анамнеза и графического изображения родословной проводится клинико-генеалогический анализ, который позволяет определить наследственный характер заболевания, тип его наследования, прогноз для потомства, выяснить, кто из членов родословной наиболее угрожаем в плане появления этой же патологии. Назначаются дополнительные диагностические мероприятия, необходимые для завершения консультации, определяется прогноз заболевания и его возможные осложнения, выбираются оптимальные терапевтические мероприятия.
Применение клинико-генеалогического метода подразумевает наряду со сбором семейного анамнеза тщательное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование по возможности всех членов семьи.
Цитогенетический метод
Для определения изменений в хромосомном аппарате, связанных с неправильным набором Х-хромосом, часто применяют относительно простой, но довольно информативный метод исследования полового хроматина. Для этого шпателем делают легкий соскоб со слизистой внутренней поверхности щеки, который наносят на стекло. Попавшие туда слущенные клетки соответствующим образом обрабатывают и рассматривают под микроскопом. В эпителиальных клетках женщин обычно обнаруживается одно темное пятнышко — тельце Барра. У мужчин, которые имеют только одну Х-хромосому, его нет. Отсутствует тельце Барра и у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. При наличии в кариотипе женщины двух дополнительных хромосом (при трисомии-Х) в клетках таких телец два и т. д.
Однако диагноз хромосомного заболевания считается установленным только в случае, если проведено кариологическое обследование, то есть изучен кариотип. Определение кариотипа трудоемко и дорого.
Показаниями для кариотипирования являются:
• выявленная патология полового хроматина;
• наличие у больного множественных пороков развития;
• задержка психоречевого и умственного развития в сочетании с повышением числа микроаномалий;
• повторные самопроизвольные аборты, мертворождения, рождение детей с пороками развития, хромосомной патологией (во всех этих случаях обследуется семейная пара, то есть обязательно муж и жена);
• возраст беременной 35 лет и старше.
Биохимический метод
Биохимический метод используется для диагностики наследственных болезней обмена. Методы биохимической генетики имеют несколько уровней.
Первый этап предполагает обследование с помощью недорогих качественных ориентировочных экспресс-методик, так называемых скрининговых качественных и полуколичественных реакций с мочой и кровью, позволяющих заподозрить то или иное заболевание.
На втором этапе обследование проводят с помощью сложных и дорогих количественных методов для установления точного диагноза наследственного заболевания. При этом осуществляется количественное определение в крови аминокислот, белков-ферментов и др.
Третий этап включает в себя определение дефектного гена методами молекулярной диагностики.
ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Лечение наследственных заболеваний очень трудно, длительно и, надо честно сказать, зачастую малоэффективно. Известны три основных направления терапии: прямая попытка «исправления» измененного гена, воздействие на основные механизмы развития заболевания и, наконец, лечение отдельных симптомов, которые имеются у больного.
«Исправление» дефектов генов, возможно только с помощью методов генной инженерии, под которой понимают встраивание в геном клетки нормальных, недефектных генов, осуществляющих ту же самую функцию. Изначально генотерапия была разработана для лечения и профилактики моногенных наследственных заболеваний. Однако за последние годы акцент сместился в сторону более распространенных болезней — рака, сердечно-сосудистой патологии, СПИДа (синдрома приобретенного иммунодефицита) и др.
При ряде наследственных заболеваний разработаны разнообразные лечебные диеты, позволяющие с помощью исключения или ограничения определенных веществ в рационе добиться нормального психического, физического развития детей и предупреждения прогресспрования обменных нарушений. Так, разработана специальная диетотерапия при фенилкетонурии и других наследственных заболеваниях обмена аминокислот, галактоземии, фруктоземии (непереносимость углевода фруктозы). Учитывая, что действие патологических генов осуществляется постоянно, лечение таких больных должно быть длительным, иногда в течение всей жизни. Такое лечение требует постоянного биохимического контроля и врачебного наблюдения.
В ряде случаев применяется заместительная терапия гормонами (например, инсулином при сахарном диабете), непосредственно ферментами (при болезни Гоше и др.).
При некоторых наследственных заболеваниях проводится «чистка» организма путем назначения специальных препаратов, выводящих вредные продукты обмена, а также проведения очищения крови (гемосорбции), плазмы (плазмофорез), лимфы (лимфосорбция) и др.
Иногда используется хирургическое лечение — коррекция деформаций кос-то» ппппков сеодца и т. д.
ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ВРОЖДЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Несмотря на достигнутые успехи при лечении наследственных заболеваний, основное и решающее значение в борьбе с этой патологией принадлежит, конечно, профилактике. Она осуществляется в двух направлениях: предупреждение возникновения новых мутаций и профилактика рождения больных детей в семьях, где есть наследственные заболевания.
Предотвращение вновь возникших мутаций пока затруднено. Для профилактики унаследованных мутаций существуют действенные подходы. Наибольшее значение имеет медико-генетическое консультирование и пренатальная (дородовая) диагностика.
Не менее важной является профилактика болезней с наследственным предрасположением (сердечно-сосудистые, нервные, психические заболевания, врожденные пороки развития, аллергические заболевания, лекарственная устойчивость или повышенная чувствительность к лекарственным и пищевым воздействиям и т. п.).
Для раннего выявления больных и лиц, предрасположенных к наследственным заболеваниям, большое значение придается учету генетических факторов. Если в семье установлен диагноз наследственной патологии, то остальным членам семьи желательно пройти специальное обследование. Это позволит выявить среди видимо «здоровых» родственников больного лиц с предрасположенностью к этому же заболеванию и своевременно приступить к предупреждению развития патологии.
В настоящее время ученые во всем мире изучают гены предрасположенности к различным хроническим заболеваниям. Это позволит с раннего возраста формировать группы риска по той или иной патологии и проводить в них целенаправленную режимную, диетическую и медикаментозную профилактику.
Важным методом профилактики наследственных заболеваний может стать введение генетического паспорта, работы по созданию которого уже начались. Они получили финансовую поддержку в некоторых штатах США, в Финляндии. Большие средства на генетическое тестирование всего населения выделены правительством Эстонии. Генетический паспорт — это набор сведений, касающихся аллельного состояния группы генов и/или маркерных локусов у определенного индивидуума.
Каждая семья должна знать свои «слабые места». Составив и проанализировав родословную, можно выявить лиц, предрасположенных к развитию определенных заболеваний. Далее, используя методы молекулярной генетики, можно провести обследование на наличие или отсутствие у них генов предрасположенности к заболеванию, которым болеют его родственники. Уже говорилось о том, что в настоящее время открыты гены предрасположенности к аллергии, атеросклерозу, сахарному диабету, инфаркту миокарда, гипертонии, бронхиальной астме, некоторым гинекологическим, онкологическим и другим заболеваниям. При необходимости можно оценить состояние иммунитета, а также носительство измененных генов, приводящих к развитию моногенных наследственных заболеваний. Эти исследования должны проводиться только при добровольном согласии индивидуума на проведение тестирования и обязательном соблюдении полной конфиденциальности полученных результатов.
При согласовании с обследованным полученные результаты могут быть переданы его семейному врачу, который должен заниматься профилактикой развития заболевания.
Допустим, в семье консультирующегося родственники страдают тяжелой формой атеросклероза, а результаты специального обследования установили, что он получил от своих родителей гены предрасположенности к этому заболеванию. Зная это, необходимо совместно с семейным врачом наладить здоровый образ жизни: диету с уменьшенным количеством животных жиров, занятия физкультурой, длительное пребывание на воздухе, контроль за уровнем кровяного давления и холестерина в крови и т. п. Все эти мероприятия помогут приостановить, а возможно, и предотвратить развитие атеросклероза. Кроме того, в зависимости от выявленного, по данным обследования, набора генов врач сможет подобрать каждому больному индивидуальную терапию. И это не фантастика! Это то, что возможно уже сейчас во многих развитых странах мира.
Другой пример. Человек хочет выбрать профессию, при которой у него будет вероятность соприкосновения с определенными токсическими соединениями. В какой степени он устойчив к болезням, индуцируемым этими веществами? Для ответа на эти вопросы необходимо провести тестирование генов, кодирующих ферменты системы детоксикации. В том случае, если обследуемый окажется носителем аллелей, снижающих активность этой системы, работа с вредными веществами ему категорически противопоказана.
Человеку не следует заниматься спортом, если он является носителем аллелей, предрасполагающих к раннему инфаркту миокарда. Парадокс заключается в том, что до определенного времени такие люди способны выдерживать повышенные физические нагрузки и показывают наилучшие результаты в спорте!
Вот еще один пример. Предположим, человек отправляется на войну или другое опасное для жизни мероприятие и его волнует, чтобы в случае смерти его останки были надежно идентифицированы. В подобной ситуации генетический паспорт также необходим. При этом важно провести индивидуальное тестирование ряда высокоизменчивых маркерных локусов с учетом национальности индивидуума, так как уровень их изменчивости в разных этнических группах может быть различен. Подобных примеров можно приводить еще очень много.
Выявление наследственной патологии и пороков развития до рождения ребенка
Большие достижения в медико-генетическом консультировании связаны с внедрением методов пренатальной диагностики. Стало возможным не только рекомендовать ограничение рождений в семьях, но и прерывать беременность в случаях обнаружения у плода соответствующей патологии.
Пренатальная диагностика имеет исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании, позволяя прогнозировать исход беременности в семьях с той или иной патологией.
С помощью пренатальной диагностики можно выявить многие пороки развития плода и около 500 наследственных заболеваний обмена веществ.
Общепринятыми показаниями для дородовой диагностики являются:
• точное установление наследственного заболевания в семье;
• гетерозиготное носительство измененного гена у обоих родителей при ауто-сомно-рецессивпых заболеваниях, или только у матери, или у кого-либо из родителей при Х-сцепленных заболеваниях;
• возраст матери старше 35 лет (из-за увеличения частоты хромосомных аномалий в гаметах таких женщин).
Основные методы пренатальной диагностики
Амниоцентез — получение околоплодной (амниотической) жидкости. Проводится на сроке 16-20 недель беременности путем пункции передней брюшной стенки.
Хорионбиопсия — получение ткани хориона (ворсинок хориальной оболочки плода). Осуществляется в сроки 7-9 недель беременности путем пункции передней брюшной стенки или доступом через шейку матки.
Плацентоцентез — получение ворсин плаценты. Проводится в любые сроки беременности (II и III триместры) с помощью прокола передней брюшной стенки.
Кордоцентез — получение крови плода путем пункции пуповины. Процедуру осуществляют на сроках 23-25 недель беременности. Считается, что эта самая надежная процедура для эффективного исключения наследственной патологии.
Все инвазивные методы проводятся под контролем ультразвукового исследования плода, без которого ни одна инвазивная процедура не может быть осуществлена. Большинство из перечисленных методов обладают низким риском осложнений течения беременности.
Скрининговые исследования беременных женщин
Для профилактики рождения детей с пороками развития широко используется двухэтапный скрининг беременных женщин — определение уровня альфа-фето-протеина крови и ультразвуковое исследование плода.
Первый этап. Осуществляется врачами-акушерами и гинекологами в женских консультациях, имеющих соответствующую аппаратуру и подготовленных специалистов, на сроках беременности 15-16 и 23-24 недели.
Второй этап. Проводится у женщин, отобранных по соответствующим показателям на первом этапе обследования при подозрении на наличие у плода врожденного порока. Обследование осуществляется в специализированных учреждениях. После медико-генетического консультирования выбираются наиболее подходящие в каждом конкретном случае методы дородовой диагностики. Затем, в зависимости от результатов исследования амниотической жидкости, ворсин хориона, крови, решается вопрос о дальнейшем ведении беременной.
Альфа-фетопротеин является белком эмбрионального происхождения, который поступает в кровь беременной через плаценту и непосредственно из амниотической жидкости. Наиболее частой причиной повышения содержания этого белка в сыворотке крови беременных является нарушение кровоснабжения плода, что может быть обусловлено угрозой прерывания беременности. После проведения соответствующего лечения уровень альфа-фетопротеина, как правило, нормализуется.
Стойкое повышение уровня альфа-фетопротеина в крови беременных отмечается при некоторых пороках плода: дефектах нервной системы, а также нарушениях развития желудочно-кишечного тракта и почек.
Снижение уровня альфа-фетопротеина, особенно в сочетании с повышением других показателей материнской сыворотки (например, хорионического гопадот-ропина), является фактором риска рождения ребенка с болезнью Дауна и другой хромосомной аномалией плода.
Введение ультразвукового исследования плода позволило резко сократить рождение детей с изолированными и множественными пороками развития. Обследование проводится всем беременным в два этапа — на 15-й и на 24-й неделях беременности.
Первое исследование (15-я неделя беременности) осуществляется врачами-акушерами и гинекологами женских консультаций, владеющими методами ультразвуковой диагностики. В эти сроки устанавливается жизнеспособность плода, точный срок беременности, выявляются некоторые грубые аномалии развития: отсутствие мозга (анэнцефалия), нарушение кровообращения плода, угроза прерывания беременности, преждевременное старение плаценты и т. п.
Второе исследование (24-25-я недели беременности) обычно проводится в специализированных центрах. Ультразвуковое исследование на этом этапе позволяет получить необходимую информацию о течении беременности: своевременно определить многоводие, многоплодную беременность, оценить положение плода, плаценты, узнать пол развивающегося ребенка, определить его вес, рост, диагностировать практически все грубые пороки развития мозга и позвоночника, конечностей, сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, наличие пуповипных и диафрагмаль-ных грыж, обратного расположения внутренних органов, опухолей и др. При этом разные пороки развития диагностируются в разные сроки. Например, отсутствие или резкое недоразвитие мозга может быть определено уже в 12 педель беременности, в то же время пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта, например, диагностируются в значительно более поздние сроки.
Иногда ультразвуковое исследование плода служит методом предварительного отбора больных для дальнейшего специального обследования. Так, утолщение шейной складки, которое выявляется уже на сроке 10-14 недель беременности, является показанием для цитогенетического исследования плода, поскольку этот признак характерен для болезни Дауна. Кроме того, у плода с болезнью Дауна нередко выявляют укорочение бедренной кости, сердечные и почечные аномалии, а также водянку.
Скринирующие программы обследования новорожденных
Для доклинической диагностики некоторых распространенных наследственных болезней обмена,.клинические проявления которых отсрочены, а биохимические изменения в крови наступают значительно раньше и доступны для диагностики с помощью простых тестов, разработаны массовые скринирующие программы.
Такие программы проводятся в том случае, если болезнь имеет тяжелое прогрессирующее течение, а при ранней диагностике ее можно успешно лечить.
Примером является проводимая в России массовая скринирующая программа диагностики, профилактики и лечения фенилкетопурии и гипотиреоза. В качестве скринирующего теста используется определение феиилаланипа и тиреотроппого гормона в капле крови, взятой у новорожденного на 5-6-й день жизни.
На следующем этапе в группе риска (к ней относятся новорожденные, у которых выявлены изменения указанных показателей при проведении скринирующего обследования) проводится уточняющая биохимическая диагностика. Выявленным больным назначается необходимое лечение, что предотвращает в большинстве случаев развитие тяжелых обменных нарушений.
Медико-генетическое консультирование
Медико-генетическое консультирование представляет собой один из видов специализированной медицинской помощи, направленный на предупреждение рождения больного ребенка. Это касается, в первую очередь, наследственных заболеваний, плохо поддающихся лечению, тяжелых пороков развития и болезней, приводящих к физической или психической неполноценности. Квалифицированно медико-генетическое консультирование может осуществляться лишь врачом-специалистом в области медицинской генетики.
Главная цель данного вида медицинской помощи состоит в определении степени риска появления больного с наследственной патологией в данной семье, объяснение родителям смысла медико-генетического консультирования (заключения) и оказание помощи (совета) в принятии решения.
Основные показания для медико-генетического консультирования:
• рождение ребенка с врожденными пороками развития;
• установленная или подозреваемая наследственная патология в семье;
• повторные самопроизвольные аборты, мертворождения;
• близкородственные браки;
• воздействие неблагоприятных факторов, которые могут вызвать повреждение плода в первые три месяца беременности;
• неблагополучное течение беременности;
• возраст беременной старше 35 лет.
Ответственность врача, дающего совет, очень велика. От его совета зависит предупреждение родов или рождение ребенка, обреченного на тяжелое физическое страдание или психическую неполноценность. Необоснованные рекомендации специалиста могут принести страдание ребенку и несчастье семье. На родителей ложится тяжесть бессилия помочь своему ребенку. Поэтому совет врача должен основываться не на его впечатлениях, а на точных расчетах вероятности рождения больного ребенка, исходя из существующей в семье генетической ситуации. В ряде случаев врач вынужден посоветовать семье воздержаться от деторождения.
Не меньшее значение имеет и то, что здоровые члены наследственно отягощенной семьи, опасаясь родить больного ребенка, иногда остаются бездетными. Нередко эти опасения пеЪбоснованы, и врач-генетик, производя исследование генетической ситуации, может устранить сомнения и способствовать созданию здоровой семьи.
Рассчитав вероятность рождения больного ребенка, врач-генетик дает совет обратившейся в консультацию супружеской паре, в доступной форме объясняя характер заболевания, степень риска рождения больного ребенка, современные возможности лечения и профилактики. Однако окончательное решение о сохранении беременности принадлежит только самим супругам.
Консультирование обычно состоит из нескольких этапов, для того чтобы специалист мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить супругов к правильному восприятию заключения.
Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни, для чего привлекаются разные специалисты и используются специальные дополнительные методы: составление и анализ родословной, определение кариотипа, специальные биохимические, молекулярные и цитомолекулярные исследования.
На втором этапе консультирования определяется риск рождения больного ребенка путем анализа родословной обследуемой семьи. По показаниям используются полученные с помощью методов молекулярной генетики данные о генотипе консультирующихся, а при отсутствии указанной возможности прогноз дается на основании законов Менделя, методов теории вероятностей, данных таблиц эмпирического риска, рассчитанных для каждого конкретного заболевания, в зависимости от различных генетических ситуаций. Учитывается состояние здоровья родителей, уже родившихся детей, других родственников, форма болезни и др.
На третьем этапе консультирования врач-генетик должен прийти к заключению о риске возникновения болезни у детей консультирующихся супругов и дать им соответствующие рекомендации.
Заключительный этап — объяснение результатов медико-генетического консультирования членам семьи. Это очень ответственный момент. Как показывает практический опыт, многие консультируемые не подготовлены к восприятию этой информации. Все обращающиеся в консультацию хотят иметь ребенка и ждут от консультанта положительного ответа. Нередко их надежды нереальны, поскольку они не знают о возможностях консультанта и ожидают от него практической помощи. В других случаях супруги хотят проверить положительные прогнозы, основанные на рассказах знакомых, или чувствуют себя «виноватыми». При этом нередко каждое слово врача интерпретируется только в желаемом направлении. Если супруги сильно опасаются иметь больного ребенка, то неосторожное слово врача усиливает страх, хотя на самом деле риск может быть небольшим. Наоборот, иногда желание иметь ребенка настолько велико, что даже при высоком риске супруги решаются его родить, потому что врач сказал о некоторой вероятности, что он будет здоровым.
Еще раз подчеркнем, что консультант при заключительной беседе определяет не «генетическийриск», а делает общее заключение, в котором генетический рискучитывает тяжесть течения болезни, продолжительность жизни, современную возможность лечения и дородовой диагностики.
Надеемся, что представленная информация окажется полезной для родителей. Только сочетание профессиональных знаний врачей всех специальностей и деятельного участия каждой конкретной семьи способно создать реальные условия для улучшения состояния здоровья будущего поколения и охраны генетического фонда нации.